Agent secret spécialisé dans la lutte antiterroriste, Jack souhaite se retirer, après une mission où fut tué par erreur le jeune fils de Stravos, son ennemi juré. Dans la fusillade, Jack fut grièvement blessé. Laissé pour mort, il se retrouve dans une île, "le sanctuaire" où la CIA emprisonne les les agents disparus. Stravos kidnappe la femme de Jack, Katherine, qui attend un enfant. Jack réussit à s'évader du "sanctuaire" et, avec l'aide d'un gangster noir, se rend à Rome où Katherine est hospitalisée. Les hommes de Stravos tentent de l'empêcher de rejoindre sa femme. L'affrontement final se déroule au Colisée.