L'action se déroule dans l'Angleterre victorienne du dernier quart du XIXe siècle. Sherlock Holmes, détective amateur de 27 ans, devient témoin d'un crime avec le Dr John Watson, un médecin militaire qui vient de rentrer de la guerre en Afghanistan. Au cours de l'enquête, Watson, n'ayant pas encore d'appartement à Londres, s'installe avec Holmes dans la "demi-pension" de Mme Hudson, puis prend part aux affaires de son nouvel ami. Watson donne des cours de boxe à Holmes. Watson lui-même est un boxeur expérimenté, capable de faire face à plusieurs adversaires à mains nues. De plus, c'est un excellent tireur d'élite. Considérant Holmes comme un génie, le médecin décide de raconter au monde entier son talent et les mystères qu'il a révélés dans ses histoires, où il embellit souvent les événements ("l'histoire vraie" dont la série présente). Watson apprend à embellir les événements par le rédacteur en chef du Morning Chronicle..